En 1779, la chaire « Botanique et matière médicale » a été créée à Palerme, elle obtient comme siège de l'ancien rempart de Porta Carini et un peu des terres environnantes pour y installer un petit jardin botanique. Le but était de cultiver des plantes « simples », c'est-à-dire des plantes médicinales utiles à l'enseignement et à la santé publique.

Déjà en 1786, il a été décidé de le déplacer dans un endroit plus approprié, près de la Villa Giulia. La construction du corps principal des bâtiments Orto, de style néoclassique, a été achevée en 1795. Il se compose d'un bâtiment central, d'un gymnase et de deux corps latéraux, le Tepidarium et le Calidarium, conçus par l'architecte français Lèon Dufourny.

Près du gymnase se trouve la partie la plus ancienne du jardin, appelée système Linné. Sur l'indication du père franciscain Bernardino da Ucria, botaniste distingué, dans cette partie du jardin, les espèces ont été classées selon la taxonomie de Carlo Linné. En 1823, la Serra Maria Carolina a été achevée.

Le grand Magnolioïde Ficus, qui constitue le symbole du jardin, a été importé en 1845 des îles Norfolk. Les collections scientifiques ont une cohérence estimée à plus de 12 000 espèces. La plupart d'entre elles sont constituées de plantes originaires de zones dont le climat subtropical présente de nombreuses caractéristiques communes à celle de la côte sicilienne. Dans les premières années de l'existence du Jardin botanique, le développement rapide des plantes importées en vrac d'Afrique, d'Amérique et surtout d'Australie, récemment colonisées, est apparu comme une croissance continue et tourbillonnante.